不聽從劉璋的命令。劉璋對此感到憤怒，以張魯不服從他的調遣為由，將張魯的母親和家人全部殺害。
從此，張魯與劉璋結下仇怨。利用這個機會，劉璋派遣東州派的權臣龐羲擔任巴郡太守，屯駐閬中，負責抵禦張魯。
同一年，劉璋麾下的沈彌、婁發以及甘寧等將領掀起了一場叛亂，與荊州別駕劉闔共同引領軍隊對劉璋發起攻擊。然而，這場叛亂最終以失敗告終，這些人紛紛逃至荊州尋求庇護。
劉璋立刻下達命令，派遣徵東中郎將趙韙統領大軍進攻荊州牧劉表，並指示他在益州和荊州交界處的朐?縣駐軍。
成功將趙韙和龐羲調離後，劉璋開始積極提拔年輕有為的人才，希望藉此削弱趙韙和龐羲的權力，從而實現自身權力的集中。
在此期間，董和、費觀、張松、張任、嚴顏、黃權等一眾人才得到了劉璋的重用，劉璋藉機大力發展自己的勢力。
劉璋的一系列騷操作，讓趙韙、龐羲等人心慌意亂。他們本來想要推舉一個無用之人作為領袖，以便在適當的時候取代他，但沒想到事情卻變得越來越糟糕。
龐羲並不想公開翻臉，於是選擇了妥協與默許。然而，趙韙背後的益州本土世家大族早已無法忍受劉璋對他們的壓迫，以及放任和縱容東州兵肆意欺凌和殘暴的舉動。
這些行為不僅給益州百姓帶來了災難，也嚴重損害了世家大族的利益。
建安五年（公元200年），在益州本土勢力的鼓動下，趙韙決定背叛劉璋。
他首先用重金賄賂荊州，以求得和解，同時聯合益州本土大族起兵反叛。由於他得到了益州各方勢力和民眾的支援，趙韙率領軍隊殺回成都。蜀郡、廣漢郡、犍為郡等地紛紛響應趙韙的叛亂。
“東州派”與劉璋緊密相連，與益州本土勢力之間幾乎沒有任何調和的空間。因此，他們拼盡全力抵抗趙韙的進攻，戰爭陷入了僵局。
雙方都不肯退讓一步，使得戰事異常激烈，局勢十分緊張。