1361年9月，朱元璋率水軍北上，他們先抵達安慶，俘獲了一些船隻，但沒有破安慶城，於是接著北上。
1361年9月23日，明艦隊到達鄱陽湖入口，湖口。
陳友諒在九江部署自己的水軍迎戰，在朱元璋航行的途中，明軍從兩側包圍漢軍陣線，陳友諒損失了一百多艘大小戰船，但他自己避過朱元璋的耳目，溯江而上去了武昌。
次日，明軍在江面上攻擊九江城垣，此刻陳友諒已經脫身，朱元璋只好派徐達去追趕陳友諒。徐達沒能趕上陳友諒，他在漢陽城外拋錨，於是徐達開始攻城，但依舊沒有拿下漢陽。
陳友諒退縮武昌，徐達封鎖陳友諒，這場封鎖從1361年9月持續到1362年4月。
朱元璋在九江督陣，他採用政治攻勢，迫使江西各個城池州府投降。
1361年10月底，南康、饒州、建昌派來使節擁護明政權，湖北東部也有三個城池投降。
因陳友諒和朱元璋之間的形勢發生改變，張士誠開始甦醒，他迅速派兵包圍太湖東南方向的長興，誘使常遇春前去救援。
明軍一面要制止張士誠，一面要看住陳友諒，同時還要拿下江西，這一舉動戰線太長，非常危險。
1361年底，鄧俞攻佔了撫州，接著漢軍的南昌指揮官、行省丞相胡美要求議和，他的要求是：他的部隊加入明軍，但建制不變，他的隊伍仍由他自己率領。
朱元璋同意這個條件，不過他要求胡美即刻放棄南昌，並要求胡美去明軍主力部隊中服役。
胡美與朱元璋達成共識，但他沒能說服他的部下，胡美本人後來於大明建朝後被封爵。
1362年2月，朱元璋主力部隊開進南昌，他實際上接掌了陳友諒在江西的政治地位，也順利接過了這裡的主宰大權。
朱元璋離開南京已經太久，他沒有時間去整合陳友諒投降部隊的軍務，還有各個城市戍軍之間的強制改組，這是他統一明軍之後必須要做的事情。
1362年3月，朱元璋返航南京。
浙江內陸被大將胡大海牢牢掌握在手中，但一些苗族的非正規軍開始不安分，這批部隊在明軍攻佔浙江之前就在元軍中服役，後頭都集中守在金華和處州。
朱元璋遠在長江上游，這時候苗軍內部開始互通訊息，準備叛亂。
1362年3月3日，守在金華的苗軍開始騷動，他們殺了明軍將領胡大海。四天之後，處州的苗軍也開始效仿，他們殺了城防守將耿再成。
或許苗軍是受了吳軍的挑唆和支援，在朱元璋回南京的時候，他在浙江的政權已經岌岌可危了。
回了南京之後，朱元璋令他的外甥李文忠為浙江明軍大都督，李文忠奪回金華，但這批苗軍已經從原陣地逃走，奔向了張士誠的部隊。
張士誠派他的兄弟張士信統領大軍攻打諸全，諸全是明軍在浙江的外圍堡壘，外有入侵，內有叛亂，李文忠單槍匹馬駐守金華。李文忠用了心計，他放出假的風聲，說邵榮即將支援諸全。
朱元璋正令大將邵榮出兵收復處州，邵榮是明軍中最高將領，其地位甚至高於徐達與常遇春，其時，邵榮正奔赴處州，而李文忠也不可能得到邵榮的支援。
李文忠請胡德信和他的廣信軍馳援，但張士信和他的部下被邵榮極其難纏的名聲擾亂了軍心，後頭張士信被諸全的守軍和援軍夾攻打敗，而邵榮也在這時候收復了處州。
浙江的戰火漸歇，江西的情況卻日愈演愈烈，朱元璋帶著大部隊回到南京之後，他只給守在南昌的鄧俞留了少量兵力，他也曾經讓胡美的兩位部下去長江上游支援徐達。
但在朱元璋離開南昌之後，他才恍然警覺胡美的這兩個部下祝宗和康泰一