使西域，開闢了絲綢之路，中原王朝與西域各國之間開始了廣泛的政治、經濟、文化交流。然而，西漢末年，由於中原地區的政治動盪，中原王朝對西域的控制逐漸削弱，西域各國再次陷入了分裂與混亂狀態，一些國家被匈奴所控制，絲綢之路也因此中斷。東漢建立後，光武帝劉秀起初對西域採取了觀望態度，未進行直接干預。但隨著國內局勢的穩定和匈奴問題的逐漸解決，東漢政府開始重視西域地區的戰略地位，決定重新恢復對西域的控制與經營。
公元 73 年，班超奉命出使西域，開啟了東漢經營西域的新紀元。班超以其卓越的外交才能和果敢的軍事智慧，在西域各國之間縱橫捭闔，成功地說服了許多國家擺脫匈奴的控制，歸附東漢。他先後在鄯善、于闐、疏勒等國建立了據點，並組織當地力量，對匈奴在西域的勢力進行了有力的打擊。例如，在鄯善國，班超當機立斷，率領使團成員夜襲匈奴使者營地，斬殺匈奴使者，迫使鄯善王歸附東漢；在於闐國，他智斬匈奴指使的巫師，威懾于闐王，使其放棄與匈奴的合作，轉而與東漢結盟；在疏勒國，他設計擒獲匈奴扶持的國王兜題，另立疏勒王，使疏勒國重新迴歸東漢陣營。在班超的努力下，東漢在西域的影響力逐漸擴大，越來越多的西域國家與東漢建立了友好關係，絲綢之路也得以重新暢通。公元 91 年，東漢政府在西域設立西域都護府，任命班超為西域都護，全面負責西域地區的行政管理與軍事防禦事務，標誌著東漢對西域的統治得到了進一步加強。
在東漢統治西域期間，與西域各國保持著密切的政治、經濟、文化聯絡。政治上，東漢政府透過西域都護府對西域各國進行有效的管理，各國國王需得到東漢朝廷的冊封認可，才能正式即位，這確保了東漢在西域的政治權威。同時，東漢還派遣官員到西域各國協助治理，傳播中原地區的政治制度和行政管理經驗，促進了西域各國政治制度的完善與發展。經濟上，絲綢之路的重新開通使得中原地區與西域各國之間的貿易往來日益頻繁。中原地區的絲綢、瓷器、茶葉、鐵器等商品大量輸出到西域，而西域的良馬、香料、珠寶、皮毛等特產也源源不斷地流入中原，雙方的貿易規模不斷擴大，促進了各自經濟的繁榮。例如，西域的良馬傳入中原後，大大改善了中原地區的馬種質量，提高了軍隊的戰鬥力；而中原的鐵器傳入西域後，促進了西域地區農業生產和手工業的發展。文化上，中原文化與西域文化在交流中相互影響、相互融合。東漢政府在西域推廣漢語教育，許多西域人開始學習漢語、漢字，瞭解中原文化。同時，西域的佛教、音樂、舞蹈、藝術等文化元素也逐漸傳入中原，豐富了中原地區的文化內涵，對中原文化的發展產生了積極的推動作用。
在東漢的南方邊疆地區，主要生活著百越、西南夷等民族群體。東漢政府對南方邊疆民族採取了相對溫和的治理政策，注重透過懷柔手段來安撫和同化這些民族。在政治上，東漢政府在南方邊疆地區設立了郡縣，任命當地的民族首領為地方官員，實行羈縻統治，讓他們在一定程度上保持自治權，同時又接受東漢朝廷的管轄。例如，在西南夷地區，東漢政府封夜郎王、滇王等為侯，允許他們繼續統治自己的部落，但要求他們遵守東漢的法律和政策。在經濟上，東漢政府積極推動南方邊疆地區的開發與建設，鼓勵內地百姓向南方遷徙，帶去先進的農業生產技術和工具，開墾荒地，發展農業生產。同時，東漢政府還組織人力物力在南方邊疆地區修建道路、橋樑等基礎設施，促進了當地與內地的經濟交流與聯絡。在文化上，東漢政府大力推廣儒家文化，在南方邊疆地區設立學校，培養當地人才，傳播中原地區的禮儀制度、道德觀念和文化知識，促進了南方邊疆民族對中原文化的認同與接受，加速了民族融合的程序。
東漢與匈奴等邊疆民族