最終，在建安二十四年（219年）冬季，呂蒙率領東吳軍隊，
白衣渡江、斬殺關羽、奪取荊州。“隆中對策”因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年（220年），曹操去世，其子曹丕篡漢自立，
當時蜀中傳言稱漢獻帝劉協為曹丕所害，於是群臣勸已成為漢中王的劉備登基為帝，
劉備開始不答應，諸葛亮就用耿純遊說劉秀登基的故事勸劉備，
劉備同意後，於章武元年四月丙午日（221年5月15日）
在成都武擔山登基稱帝，國號為“漢”，任諸葛亮為丞相、
錄尚書事，假節。同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。
章武元年（221年）七月，劉備為奪回荊州，親率大軍伐吳。
章武二年（222年）閏六月，劉備兵敗夷陵（今湖北宜昌）；
八月，劉備撤退至永安。諸葛亮大嘆：“可惜法正故去，
否則必能阻止陛下東征之舉。”
章武三年（223年）二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，
與李嚴一起託付後事，劉備對諸葛亮說：“你的才能是曹丕的十倍，
必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禪）可以輔助，便輔助他；
如果他沒有才幹，你可以自行取度。”
諸葛亮涕泣地說：“臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死為止，”
劉備又要劉禪視諸葛亮為父。延至四月，劉備逝世，劉禪繼位，
封諸葛亮為武鄉侯，開設官府辦公。
建興二年（224年）諸葛亮領益州牧，任命秦宓為別駕、五梁為功曹、杜微為主簿。
當時政事上的大小事務，劉禪都交給諸葛亮決定。
本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，
先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。
建興三年（225年）春天，諸葛亮率軍南征，臨行前劉禪賜諸葛亮金鈇鉞一具，
曲蓋一個，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。
後諸葛亮深入不毛之地討伐雍闓、孟獲，諸葛亮採取參軍馬謖的建議，
以攻心為主，先打敗雍闓軍，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事，十二月班師成都。
蜀漢穩定了南中，並獲得大量的資源，並且組建了無當飛軍這支勁旅。
經過長期積累，有了北伐的基礎。
建興四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡繼位，缺乏統治經驗。
諸葛亮抓住有利時機，決定出師北伐。
建興五年（227年），率軍進駐漢中，頓兵沔陽（今陝西勉縣）。
建興六年（228年）春，諸葛亮事先揚聲走斜谷道取郿，
讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，自己率大軍攻祁山。
隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，關中震響。魏明帝西鎮長安，
命張合率領步騎五萬人前往，大破馬謖於街亭。
而同時趙雲寡不敵眾，失利於箕谷。
諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。第一次北伐失敗。
諸葛亮上疏請求自貶三等，蜀後主以諸葛亮為右將軍，行丞相事，所總統如前。
同年冬，諸葛亮趁魏兵東下，關中虛弱，趁機北伐，
出兵散關（今陝西省寶雞市西南）圍陳倉（今陝西省寶雞市東），
為魏將郝昭所拒，諸葛亮勸降不成，而又糧草不繼，不得已退還漢中。
魏將王雙來追，被斬。
建興七年（229年）