郎將耿國力排眾議，
主張依據“孝宣故事”來接納。光武帝採納了耿國的建議，
於是比自立為呼韓邪單于，匈奴由此南、北分裂。
建武二十七年（51年），功臣朗陵侯臧宮、揚虛侯馬武上書：
請乘匈奴分裂、北匈奴衰弱之際發兵擊滅之，立“萬世刻石之功”。
劉秀下詔說：“今國無善政，災變不息，人不自保，
而復欲遠事邊外乎！不如息民。”
光武帝初立，莎車國王康帶領莎車周圍的民族一起抗拒匈奴，
而且還“擁衛故都護吏士妻子千餘口，檄書河西，問中國動靜，自陳思慕漢家”。
建武五年（29年），河西大將軍竇融按照慣例立康為漢莎車建功懷德王、
西域大都尉，讓莎車國王代為管理西域五十五國。建武九年（33年），
莎車國王康去世，光武帝諡康為宣成王。立康的弟弟賢為莎車國王，
其後賢攻破拘彌國、西夜國，殺死了拘彌國和西夜國的國王，
在沒有得到朝廷同意的情況下立其兄康的兩個兒子為拘彌、西夜王。
這是莎車國的擴張行為，由於東漢王朝的勢力還沒有進入西域，
所以也就預設了莎車國的擴張行為。建武十四年（38年），
莎車國王賢與鄯善國王安一併派遣使者到洛陽朝貢，東漢王朝認可了這種政治關係。
建武十七年（40年），莎車國王賢再次派遣使者朝貢奉獻，請求設定西域都護。
光武帝認為事情重大，便詢問大司空竇融，竇融認為，
“賢父子兄弟相約事漢，款誠又至，宜加號位以鎮安之”。
光武帝於是“因其使，賜賢西域都護印綬，及車旗黃金錦繡”。
對此，敦煌太守裴遵進言說：“夷狄不可假以大權，又令諸國失望。”
光武帝又聽從了裴遵的話，下詔書收回了賜給莎車國王賢的都護印綬，
“更賜賢以漢大將軍印綬”。莎車國王賢不肯交出都護印綬，
雖然最後迫於壓力還是交出都護印綬，但是莎車國王賢由此開始與朝廷產生矛盾，
仍然稱自己是朝廷封的大都護。此後，莎車國王賢越來越驕橫，
要求西北邊疆的各個民族向莎車繳納賦稅，還多次進攻龜茲諸國，
由此引發了西北邊疆的不穩定，同時也損害了朝廷的政治形象。
建武二十一年（45年），西域鄯善、車師等十六國“皆遣子入侍奉獻，願請都護。
劉秀以“中國初定，未遑外事，乃還其侍子，厚加賞賜”。
建武十二年（36年），九真郡徼外蠻裡張遊內附漢朝，
光武帝封為歸漢里君。翌年，南越徼外蠻夷獻白雉、白菟。
至十六年，交址郡女子徵側及其妹徵貳造反，攻擊郡城。
九真、日南、合浦的少數民族都紛紛響應，攻陷六十五城，自立為王。
交址刺史及諸太守僅得自守。光武帝乃詔長沙、合浦、交址具車船，
修道橋，通障溪，儲糧谷。建武十八年（42年），
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光武帝派遣伏波將軍馬援、樓船將軍段志，髮長沙、桂陽、零陵、蒼梧兵萬餘人討之。
翌年夏四月平定叛亂，斬徵側、徵貳等，其餘都投降，
將其渠帥三百餘口遷徙到零陵。
光武帝在位時，武陵蠻強盛。建武二十三年（47年），
武陵蠻精夫（酋長）相單程等據其險隘，騷擾郡縣。
光武帝遣武威將軍劉尚發南郡、長沙、武陵兵萬餘人，