十月，呂蒙為隱蔽企圖，稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見。
陸遜對呂蒙說：“關羽自恃他的驍悍之氣，欺凌別人。
剛剛開始有大功，就意氣驕橫志向狂肆了。他忙於北進，未存戒心於我。
他若聽到您病重，必然更加不為防備。如今，出其不意進攻，自然可以擒獲他。
您見到至尊，應好好計劃。”呂蒙為防止計劃洩露，
便敷衍道：“關羽勇猛，難以和他為敵，並又據有荊州，施加恩信，
再加上他剛剛開始立功，膽勢更盛，不是可以圖謀的物件。”
呂蒙回京，孫權問誰可以替他在陸口指揮，
呂蒙回答說：“陸遜思慮深遠，才能足以擔負重任，從他的謀慮來看，
將來定可以大用。而現在他還不太出名，不是關羽所畏忌的，
要找接替我的人，沒有比他更恰當的了。
如果要任用他，應當讓他對於外界隱蔽起來，不出頭露面，
而在暗中觀察形勢，尋找機會，然後定可以成功。”
孫權當即拜三十六歲的陸遜為偏將軍、右部督代替呂蒙。
陸遜至陸口，即寫信給關羽，陸遜利用關羽驕傲自大的弱點，
在書中以卑下的言辭寫信吹捧關羽，讚賞他的功德，表示自己對他的仰慕，
並且表示絕不與關羽為敵。關羽看信後，甚為輕視陸遜，愈發大意，
完全喪失對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。
這時，關羽雖然在前線取得節節勝利，但他的後方卻危機四伏。
關羽剛而自矜，引起了部下的不滿。
]留守江陵、公安的將領麋芳、傅士仁因軍資供應不及時，
關羽聲言要懲治他們，麋芳、傅士仁不堪忍受，頓生異心。
這些情報，陸遜都瞭如指掌。
陸遜見破關羽時機已經成熟，立即上報孫權，孫權於是征討關羽，
命呂蒙與陸遜為前部攻克公安、南郡。陸遜則長驅直入，
被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。
劉備任命的宜都太守樊友棄城而逃，其它據點的長吏和各部首領都望風而降。
接著，陸遜又派將軍李異、謝旌等率三千人攻劉備將詹晏、陳鳳。
李異率水軍、謝旌率步兵，擊破詹晏等部，俘陳鳳；
又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，
企圖抵抗陸遜軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，關羽任用他們為將。
陸遜派人前去誘降，文布率眾而降。陸遜部所向披靡，勢如破竹，
佔領了秭歸、枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。
當關羽得到訊息，匆匆忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被麋芳、
傅士仁獻給了吳軍。關羽軍進退維谷，走投無路，疲於奔命，軍心動搖。
關羽只得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，
被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲並斬首。
在此役中，陸遜前後斬獲招納關羽軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、
鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州，孫權嘉獎陸遜的功德，
讓揚州牧呂範徵辟他為別駕從事，舉茂才，
以使其得到本州的舉命，彰顯自己賜予他的殊榮。
黃初元年（220年）十月，曹丕篡漢稱帝，改元黃初，翌年（221年）四月，
劉備也在蜀中稱帝。與此同時，