孫權移鎮於鄂，改名武昌。
陸遜主張延納荊州新附計程車人，孫權採用了他的意見。
黃初二年（221年），劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣勸諫，決意伐吳。
七月，劉備親統大軍沿江東進。孫權派遣使者請和，劉備不同意。
當時陸遜與李異、劉阿等屯駐在巫、秭歸，被蜀漢將領吳班、馮習攻破。
劉備又派遣使者前往武陵，邀請五溪“蠻”發兵相助。
黃武元年（222年）正月，求勝心切的劉備派吳班、
陳式督率水軍深入夷陵地區，封鎖長江兩岸。
二月，他親率諸將自秭歸，經崎嶇山道，進至夷陵一帶，坐鎮猇亭督師。
蜀漢軍從巫峽至夷陵沿路紮下了幾十個大營，還命黃權為鎮北將軍，
率江北諸軍進抵夷陵以北與江北吳軍相拒，並監視魏軍動向，以防襲擊；
命侍中馬良部進駐武陵郡，策應反吳投蜀漢的五溪“蠻”首領沙摩柯部，威脅吳軍側翼。
不久，劉備派前部督張南率兵圍攻駐守夷道的孫桓。
吳軍諸將請求陸遜派兵增援，說：“孫安東是至尊的同族，
他受到圍困，怎能不去救援？”陸遜知夷道城堅糧足，有意讓其牽制蜀軍，
而堅持不予分兵。便函回答說：“孫安東得到官兵擁戴，城池堅固糧草充足，
沒有什麼令人擔憂的。待我的計謀全面施行，即使不去救他，他的圍也自然被解。”
，！
後孫桓見到陸遜，談及此事時說：“開始我確實怨您不來相救，
如今勝局已定，才知道您的排程自有良方。”
當蜀漢軍頻繁挑戰，吳將皆急欲迎擊時，陸遜耐心勸止，堅守不出，
欲使蜀漢軍師疲憊。陸遜認為如今蜀軍銳氣正盛，難以向他們發起迅猛的進攻。
如今應該褒獎和激勵將士，觀察形勢變化。等待他們自己敗壞再攻擊。
諸將不解，以為陸遜畏敵，各懷憤恨。
有些老將和貴族出身的將領不服約束，陸遜則繩之軍紀，嚴加制止。
劉備在山谷設伏兵一千人，令吳班平地紮營，企圖誘吳軍出戰。
為陸遜識破，仍不與戰。但諸將卻都要出擊，陸遜認為有詐。
劉備見此計不成，便率八千伏兵從谷中撤出。
兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。
蜀漢水軍又奉命移駐陸上，失去水陸兩軍相互策應的主動權。
蜀軍深入敵國腹地，延綿數百里山川連營結寨，因戰線過長，運轉補給發生困難。
六月，陸遜決定適時轉入反攻，上書孫權說，
他縱觀劉備前後帶兵作戰，總是勝少敗多，如今劉備捨棄舟船專以步兵作戰，
正是攻擊劉備的時候，希望至尊高枕無憂，不必掛念。
陸遜先攻蜀漢軍一營，但交戰不利。但陸遜掌握到打敗劉備的辦法，
隨即命令將士持草一束，先以火攻破一蜀漢營，遂令諸軍趁勢發起進攻，迫使劉備西退。
張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰死。
陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。
吳軍繼施火攻，火燒連營四十餘寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領杜路、
劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據守。
陸遜即集中兵力，四面圍攻，蜀漢軍土崩瓦解，被殲數萬。
劉備趁夜突出重圍，後衛將軍傅彤戰死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，