隗囂叛漢後他為光武帝劉秀謀劃，聚米成塔，也就是歷史上最早的軍用沙盤。
馬援分析形勢指畫進軍途徑，建武八年，光武帝親征隗囂，使光武帝得以順利擊潰隗囂。
建武十一年，任隴西太守率軍擊破先零羌，討降參狼羌，使隴右諸羌平定後，入朝任虎賁中郎將。
此後，匈奴，烏桓侵擾三輔，馬援又主動請兵出擊。以六旬高齡領兵遠征武陵，五溪蠻夷。
建武十七年任伏波將軍領兵南下，交趾郡也就是現在越南北部紅河三角洲地區。兩個強悍雄勇的女子徵側，徵貳姐妹舉兵造反。
佔領了交址郡，隨後九真郡，日南郡和位於廣西的合浦郡等地紛紛響應，徵側趁機自立為王。
侵掠嶺外六十餘城，公開反叛東漢朝廷。劉秀任命馬援為伏波將軍，扶樂侯劉隆為副將南征平叛，討伐攻打交趾。
馬援統領大軍避開叢林密佈的山地，沿海邊迂迴開進直撲交趾郡。
到達今越南河內市西北的浪泊，大破叛軍，斬首數千，降者萬餘人，在河內一帶幾次打敗徵側。
馬援乘勝進擊，叛軍四散奔逃，建武十九年初，馬援大軍在戰場上斬殺了徵側，徵貳二人，接著又剿滅了徵側的餘黨，嶺南地區得以平定。
在平定交趾後馬援在新的邊界上立起兩根銅柱作為標誌，柱上鐫刻有銘文:
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【銅柱折，交趾滅！】
越地土著不敢對其破壞銷燬，只敢路過時撿瓦石投擲銅柱，天長日久石塊堆成一個小山丘。
得勝班師回朝時他購得一批薏苡，運回作為藥用。
有人卻誣告他帶回的是從合浦搜刮來的珍珠，於是他就當眾把薏苡倒入了伏波潭裡，以表明自己的心跡，證明自己的清白。
也讓這些所謂的珍珠流還到合浦。
建武二十四年，南方武陵郡豪強武裝造反，武威將軍劉尚前去征剿。
因為輕敵，深陷敵圍，在沅水陣亡，全軍覆沒。
劉秀正苦於沒有可用將才前往征討，馬援不顧已是六十多歲高齡主動請纓。
他親自率領幾萬大軍前往武陵討伐，取得大勝。
馬援不幸染上了鼠疫，一代名將病逝在軍中。
正如他生前所說:“男兒當死於邊野，以馬革裹屍還葬耳。”
馬援每到一處都組織人力修治城郭，並開渠引水灌溉田地，造福當地百姓。
馬援戎馬多年，在東漢建立前後屢立戰功，其老當益壯，馬革裹屍的氣概受到後人的崇敬，著有【銅馬相法】。
死後受人構陷，被收回新息侯印綬又因外戚之家不得封侯預政，故未得入雲臺二十八將之列。
建初三年，漢章帝為馬援平反，追賜諡號“忠成”。
唐宋時配享武廟，並被宋徽宗加封為忠顯佑順王，清聖祖時從祀歷代帝王廟。
史書評價他:“謀如湧泉，勢如轉軌，兵動有功，師進輒克。”
他平定西羌，南伐交趾，北擊烏桓，征剿武陵。最後為國盡忠，殞命疆場。為東漢政權的鞏固和華夏版圖的統一立下大功。”
天幕配上影像和歷代畫作，將馬援一生展現出來。
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