乘船溯沅水入武溪討伐武陵蠻，全軍覆沒。
建武二十四年（48年），相單程等下攻臨沅，光武帝派遣謁者李嵩、
中山太守馬成討伐，不能消滅。翌年春，光武帝又遣伏波將軍馬援、
中郎將劉匡、馬武、孫永等率兵至臨沅，擊破相單程，相單程投降，
東漢在當地設定吏司，武陵蠻問題遂告解決。
光武帝平定公孫述後，亦開始經營西南夷地區。
他封保境安民的益州郡太守文齊為鎮遠將軍、成義侯，承認邛都夷人長貴的邛谷王、
越巂太守的地位。對於少數民族叛亂則予以鎮壓，
如建武十八年（42年），夷渠帥棟蠶與姑復、楪榆、梇棟、連然、滇池、
建伶、昆明諸種反叛，殺長吏。光武帝於翌年派遣武威將軍劉尚等發廣漢、
犍為、蜀郡人及朱提夷，合萬三千人討伐，建武二十年（44年）
與棟蠶等連戰數月，全部擊破。翌年正月，追至不韋，斬棟蠶帥，
平定雲南地區，同時劉尚又派兵誅殺了企圖借勞軍為名毒殺他的長貴，
遷徙其家屬於成都。建武二十七年（51年），
哀牢王賢慄等率部眾向越巂太守鄭鴻投降，請求內屬。
光武帝封賢慄等為君長。從此哀牢每年都來朝貢。
對東、北少數民族
建武年間，東夷各族都來東漢朝貢覲見。建武二十五年（49年），
夫餘王遣使奉貢，光武帝給予豐厚回報，於是每年都有使者朝貢。
王莽時，貶高句驪王為下句驪侯，導致東北邊疆不安。
光武帝即位後，高句驪遣使朝貢，光武帝復其王號。
建武二十三年（47年）冬，句驪蠶支落大加戴升等萬餘口詣樂浪郡內屬。
建武二十五年（49年）春，句驪侵擾右北平、漁陽、上谷、太原，
遼東太守祭肜以恩信招撫，於是又歸順漢朝。
另一方面，光武帝廢除了控制沃沮的樂浪東部都尉，
封其渠帥為沃沮侯，後沃沮臣屬句驪。
光武帝初年，烏桓與匈奴聯合騷擾邊境，代郡以東尤被其害。
建武二十一年（45年），光武帝派遣伏波將軍馬援將三千騎出五阮關攻擊烏桓，
未能成功。建武二十二年（46年），匈奴內亂，烏桓趁機擊破匈奴，
光武帝就向烏桓贈送布帛。建武二十五年（49年），
遼西烏桓大人郝旦等九百二十二人歸順東漢，光武帝乃命大會勞饗，賜以珍寶。
烏桓或願留宿衛，封其渠帥81人為侯王君長，都居於塞內，負責招撫烏桓部落，
併為東漢偵察情報，協助攻擊匈奴、鮮卑。
後光武帝依據司徒掾班彪的建議，恢復設定護烏桓校尉。
另一方面，鮮卑也在光武帝初年與匈奴、烏桓騷擾北部邊境。
建武二十一年（45年），鮮卑與匈奴入侵遼東，被祭肜擊破，
全軍覆沒，由此畏懼東漢。建武二十五年（49年），鮮卑開始遣使朝貢東漢，
後鮮卑都護偏何協助漢朝擊潰北匈奴，得到賞賜。
建武三十年（54年），鮮卑大人於仇賁、滿頭等率種人來到洛陽朝賀，
正式歸順漢朝。光武帝封於仇賁為王，滿頭為侯。
早在漢朝時期，日本列島已經有國家向中國奉貢朝賀了。
在中國古代史籍中，最早對日本作出具體記載的是《三國志·魏書》的《倭人傳》。
該傳認為在中國漢朝時，倭國已開始遣使交通，“漢時有朝見者”。